Nat Rev Endo综述：干细胞和类器官模拟代谢性疾病和药物反应

类器官 VS 组织样本 VS 动物模型

2022年9月，广州实验室的胡文祥研究员和宾夕法尼亚大学的Mitch Lazar教授联合发表在Nature Reviews Endocrinology 的这篇综述文章为我们回顾了干细胞和类器官模型在代谢疾病尤其是肥胖和肝脏疾病研究中的应用。

这篇综述讨论了动物模型的局限性，以及干细胞和类器官模型在代谢性疾病机制研究、药物发现、药物毒副作用评价及精准医疗方面的强大优势。最后作者强调了类器官与基因编辑相结合的潜力，这可能给代谢疾病的再生治疗方案带来革命性影响。

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类器官（Organoids）指利用成体干细胞或多能干细胞进行体外三维（3D）培养而形成的具有一定空间结构的组织类似物。

多能干细胞来源的脂肪细胞，为研究肥胖和糖尿病提供了一个独特的模型，并解决了仅靠动物模型无法回答的问题。干细胞研究者们已经建立了多种有效的诱导hPSCs分化为白色脂肪细胞和棕色脂肪细胞的方案。此外，基于脂肪细胞的发育来源，有报道揭示造血因子可以有效地诱导棕色脂肪细胞的产生；而诱导hPSCs分化为轴旁中胚层（Paraxial Mesoderm），则完美模拟了棕色脂肪细胞的体外分化过程。

考虑到脂肪组织是一个高度异质性的器官，了解脂肪组织中各种细胞-细胞间的相互作用对于阐明脂肪发育、激活或功能障碍的机制至关重要，有利于开发代谢疾病的新治疗靶点。因此，研究小组开发了多种脂肪类器官的诱导方案。如脂肪组织基质血管成分（SVF）在悬滴板、低吸附板中生长为球状体，或者SVF细胞与其它细胞类型共培养于于基质胶中，形成血管化的脂肪类器官或含有免疫细胞的脂肪类器官。

此外，组织工程、生物打印和器官芯片等技术，可以帮助创造更复杂和成熟的脂肪类器官，有助于研究脂肪发育、疾病和与其他器官的相互影响（图一）。

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图二、肝类器官模型的发展

类器官可在结构和功能上模拟各种组织，这为解析代谢疾病的潜在机制和开发个性化药物开辟了新的机会。肝类器官可用于模拟多种肝脏疾病（如遗传性肝病、非酒精性脂肪肝和病毒-宿主相互作用）。脂肪类器官为研究肥胖、脂质代谢以及胰岛素反应提供了良好的平台。

建立大型类器官队列，可作为指导精准医疗的生物样本库。类器官还可用于高通量药物筛选和预测药物毒性。作者强调了自己课题组利用病人来源的干细胞与类器官模型在预测糖尿病药物（Cell Stem Cell, 2019）和糖皮质激素类药物（Cell Metabolism, 2021）个体特异性反应方面的重要发现（图三）。

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